病毒感染性疾病嚴重危害人類生命健康與社會發展。隨著耐藥性毒株的不斷涌現，世界正在面臨著病毒感染的重大挑戰。因此，迫切需要新的策略來預防和治療當前以及未來可能出現的病毒感染性疾病。

蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）s是一種能夠同時靶向結合E3連接酶與疾病相關蛋白，利用內源性泛素-蛋白酶體系降解靶蛋白的化學降解蛋白技術。PROTAC技術的基本思路是設計含有雙功能基的化合物分別結合泛素E3連接酶和目標蛋白，形成穩定復合物，進而通過E3連接酶實現對靶標蛋白的泛素化，最終利用泛素-蛋白酶體系統降解目標蛋白。

PROTAC可介導泛素連接酶對特定蛋白質的識別并完成泛素化，其最大特點是可有效借助體內泛素-蛋白酶體系實現對目標蛋白的高效泛素化降解。這一作用機制具有較佳的通用性、較強的蛋白降解活性和較好的目標蛋白選擇性，在克服藥物耐藥性方面的優勢日益顯現，已成為抗病毒藥物研發領域新的發展方向。

一、病毒

病毒是一種沒有細胞結構的生物，結構非常簡單，由蛋白質外殼和內部的遺傳物質組成，遺傳物質只含一種核酸（DNA或RNA）。病毒不能獨立生存，必須在活細胞內寄生并以復制方式增殖，病毒一旦離開活細胞或宿主細胞死亡，病毒沒有任何生命活動跡象。病毒個體極其微小，絕大多數要在電子顯微鏡下才能看到。

病毒是一種非細胞生命形態，它由一個核酸長鏈和蛋白質外殼構成，病毒沒有自己的代謝機構，沒有酶系統。因此病毒離開了宿主細胞，就成了沒有任何生命活動、也不能獨立自我繁殖的化學物質。它的復制、轉錄和轉譯的能力都是在宿主細胞中進行，當它進入宿主細胞后，它就可以利用細胞中的物質和能量完成生命活動，按照它自己的核酸所包含的遺傳信息產生和它一樣的新一代病毒。

（一）病毒的基本概念

狹義的生物病毒是一種獨特的傳染因子，它是能夠利用宿主細胞的營養物質來自主地復制自身的DNA或RNA、蛋白質等生命組成物質的微小生命體。而廣義的病毒復雜得多，包括擬病毒、類病毒和病毒粒子（virion），其中擬病毒和類病毒僅是一條簡單的ssRNA鏈，virion是一種類似酶的蛋白分子。因此生物病毒很難有一個確定的、明確的定義。

病毒不管是烈性噬菌體還是溫和型噬菌體，都必需在活的宿主細胞中才能得以復制繁殖，利用宿主細胞的核苷酸和氨基酸來自主地合成自身的一些組件，裝配下一代個體，并達到它們的目的。

復制后的病毒裂解宿主細胞而被釋放出去，感染新的宿主細胞。雖然病毒會給人類帶來一定的益處，例如利用噬菌體可以治療一些細菌感染；利用昆蟲病毒可以治療、預防一些農業病蟲害等，但卻危害很大，例如HIV、狂犬病毒等，給人類帶來生命的危險；流感病毒、肝炎病毒等會帶來疾??；TMV、馬鈴薯Y病毒給人帶來財產損失。

病毒可以在其它生物體間傳播并感染生物體。由于病毒本身不能進行新陳代謝，所以某種程度上還不能說病毒是生物。有時使用“病毒”描述那些在真核生物中傳播和感染的生物；使用“噬菌體”或“吞噬體”來描述那些在原核生物間傳播的生物。目前，病毒的起源尚不明確。

（二）病毒的基本結構

病毒的蛋白質外殼稱為衣殼，遺傳物質多為RNA或DNA。衣殼與核酸分子統稱為核衣殼。以HIV為例，病毒表面還包裹著類似細胞膜的胞膜和刺突結構，與衣殼共同決定病毒的特異性。此外還有一些酶：如逆轉錄酶。多數常見病毒由蛋白質外殼和一種核酸（DNA或RNA）組成；但是朊病毒沒有核酸，只有蛋白質；還有類病毒沒有蛋白質，只有一種核酸。

（三）病毒的基本分類

病毒不僅分為植物病毒、動物病毒和細菌病毒，從結構上還分為單鏈RNA病毒、雙鏈RNA病毒、單鏈DNA病毒和雙鏈DNA病毒等。

巴爾的摩病毒分類體系將病毒分為DNA病毒（雙鏈DNA病毒、單鏈DNA病毒、擬逆轉錄病毒、雙鏈DNA反轉錄病毒）、RNA病毒（雙鏈RNA病毒、正鏈RNA病毒、負鏈RNA病毒）、逆轉錄病毒（單鏈RNA反轉錄病毒）等。

（四）病毒的生命周期

病毒的生命周期可以分為吸附、進入、脫殼、復制、成熟、釋放等幾個主要階段。

為了感染宿主生物，病毒基因組必須從病毒顆粒轉移到宿主細胞的細胞質中。該過程始于病毒外層的蛋白質與宿主細胞表面的吸附因子結合。這些附著因子將病毒顆粒集中在細胞表面，使它們接近負責進入宿主細胞的病毒受體。病毒受體可以是蛋白質、糖脂或碳水化合物。通常，單個病毒可以識別多個細胞表面受體，因此，即使單個受體親和力不高，病毒顆粒也可以高親和力結合。特定受體的存在與否決定了病毒對宿主的嗜性（特定病毒能否感染特定類型的細胞）。病毒不斷進化以識別最適合病毒進入和感染宿主細胞的細胞表面受體。病毒進入一旦與細胞表面受體結合，就通過兩條主要途徑進入真核細胞：一些病毒通過直接與細胞膜融合或滲透細胞膜進入細胞，但大多數病毒通過胞吞作用進入細胞。冠狀病毒能夠通過兩種途徑進入宿主細胞。大多數情況下，這種胞吞作用是通過網格蛋白包被的凹孔發生的，凹孔內的物質被運送到酸性越來越強的細胞器，從早期內體到晚期內體再到溶酶體。需要更高酸性的病毒只有到達溶酶體時才會融合。這些胞吞和溶酶體囊泡具有低pH和豐富的蛋白酶，其可以觸發病毒的構象變化，導致脫殼、融合或滲透到細胞質中。甚至那些沒有低pH要求的病毒也將胞吞作用作為方便的途徑，迅速穿過質膜并通過細胞質到達其復制位點。用對酸堿度敏感的染料標記病毒顆粒，可以可視化地觀察病毒進入細胞的過程。

二、病毒感染

病毒感染是指病毒通過多種途徑侵入機體，并在易感的宿主細胞中增殖的過程。人類病毒是指能感染人體或對人有致病作用的病毒。病毒感染的實質是病毒與機體、病毒與易感細胞相互作用的過程。病毒感染常因病毒種類、機體狀態不同產生輕重不一的損傷或病毒性疾病。病毒致病是由侵入宿主、感染細胞開始的，致病作用表現在人整體和細胞兩個方面。

（一）病毒傳播途徑

1、水平傳播

水平傳播是指病毒在人群中不同個體之間的傳播，包括病毒從動物到人的傳播。常見的水平傳播方式有以下幾種：

（1）經呼吸道傳播

病毒經空氣、飛沫等吸入感染，如流感病毒、風疹病毒等。（2）經消化道傳播

病毒污染了食物和水源，經口食入而感染。如甲型肝炎病毒、脊髓灰質炎病毒等。

（3）經泌尿生殖道傳播

由直接性接觸而感染，如人類免疫缺陷病毒、單純皰疹病毒等。

（4）經皮膚傷口傳播

經昆蟲媒介的叮咬、動物咬傷或皮膚傷口直接接觸病毒而感染，如流行性乙型腦炎病毒、狂犬病病毒等。

（5）經血液傳播

經輸血或血液制品，包括經注射、器官移植等途徑引起的感染，如乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等。

2、垂直傳播

病毒經胎盤、產道、哺乳由母親傳給胎兒或新生兒的方式，稱為垂直傳播?？山洿怪眰鞑サ牟《居酗L疹病毒、人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒等。

（二）病毒感染類型

機體感染病毒后，可表現出不同的臨床類型。依據有無癥狀，可分為顯性感染和隱性感染；依據病毒滯留時間及癥狀持續時間長短，又可分為急性感染和持續性感染。

1、隱性感染

由于侵入機體的病毒數量較少、毒力較弱或機體的抵抗力較強，病毒在宿主細胞內增殖，但機體不出現明顯的臨床癥狀，稱為隱性感染。隱性感染可使機體獲得對該病毒的特異性免疫，保護機體免受該病毒的再次感染。隱性感染雖不出現臨床癥狀，但病毒仍在體內增殖并向外界傳播病毒，成為重要的傳染源。

2、顯性感染

由于侵入機體的病毒數量較多、毒力較強或是機體的抵抗力較弱，病毒在宿主細胞內大量增殖，出現明顯的臨床癥狀，稱為顯性感染。顯性感染根據感染持續時間長短。分為急性感染和持續性感染。

（1）急性感染

病毒侵入機體后，其潛伏期短、發病急、病程數日至數周，病后?？色@得特異性免疫力，機體可通過自身的免疫機制把病毒完全清除出體外，如甲型肝炎病毒。

（2）持續性感染

病毒侵入機體后，在體內持續存在數月、數年，甚至數十年，機體可出現臨床癥狀，也可不出現臨床癥狀而長期帶有病毒，成為重要的傳染源。持續感染按病程、致病機制的不同，可分為以下三種。

①慢性感染

病毒侵入機體后，長期存在于血液或組織中，機體可出現癥狀，也可不出現癥狀。在整個病程病毒均可被查出，如乙型肝炎病毒引起的慢性肝炎。

②潛伏感染

原發感染后，病毒基因潛伏在機體一定的組織或細胞中，但不復制增殖出具有感染性的病毒，此時機體既沒有臨床癥狀，也不會向體外排出病毒。在某些條件下病毒可被激活而急性發作，并可檢測出病毒，如單純皰疹病毒。

③慢發病毒感染

經顯性或隱性感染后，病毒長時間潛伏在機體內，潛伏期可長達數月至數年，此時機體一般無癥狀，一般也檢測不出病毒。一旦發病，則呈亞急性進行性加重直至死亡，如人類免疫缺陷病毒的感染。

（三）病毒感染的致病機制

1、病毒對宿主細胞的直接作用

不同種類的病毒與宿主細胞相互作用，可表現出不同的形式。除進入非容納細胞后產生頓挫感染而終止感染外，還可表現為溶細胞感染、穩定狀態感染、細胞凋亡、細胞增殖和轉化、病毒基因的整合以及包涵體的形成等。

2、病毒感染的免疫病理作用

免疫病理導致的組織損傷在病毒感染中常見。誘發免疫病理反應的抗原，除病毒外還有因病毒感染而出現的自身抗原。此外，有些病毒可以直接侵犯免疫細胞，破壞其免疫功能。

三、病毒感染性疾病

病毒感染性疾病是指病毒入侵人體后，在宿主體內生長、繁殖并與宿主相互作用，導致宿主細胞發生不同程度病理變化的感染性疾病，可出現發熱、寒戰、乏力等癥狀。病毒性感染不僅傳染性強、流行廣，而且部分病毒的有效藥物少，當相關癥狀呈進行性加重后，嚴重者可導致死亡。

病毒性感染具有傳染性，大部分患者是由于水平或垂直傳播直接引起的，如流感病毒、輪狀病毒、艾滋病、乙型腦炎病毒等，也有部分患者是由于病毒性感染后體內病毒未完全清除，當個體免疫力下降時會重新激活，病毒性感染一般是由于外源性病毒侵入人體與機體相互作用引起的，多通過呼吸道、消化道、血液等多種傳播途徑感染機體，也可能是抵抗力低下誘發自身攜帶的病毒生長、繁殖所致。出現不適癥狀后需要及時就醫行相關檢查，明確病毒種類及感染部位，在醫生指導下進行對應抗病毒治療。

病毒性感染種類多，臨床表現差異較大。一般較輕時可出現發熱、寒戰等炎性癥狀，若病毒進入血液造成全身感染，嚴重時可出現意識障礙、昏迷等表現。病毒性感染常因病毒種類、機體狀態不同而產生輕重不一的臨床表現。

病毒性感染須與細菌性感染和非感染性疾病鑒別。病毒性感染侵犯呼吸道后以鼻腔流涕癥狀更加明顯，無膿性分泌物，而細菌性感染多見扁桃體、咽部紅腫及疼痛，伴有濃痰。此外，病毒性感染除侵犯呼吸道外，還常見于中樞神經系統、胃腸道、皮膚黏膜等部位，引起對應的感染癥狀。兩者進行病原學檢查，可以明確進行鑒別。

病毒性感染的主要治療手段是采用抗病毒藥物，同時針對不同癥狀可輔助進行對癥支持治療，目的是盡可能清除病毒或使病毒長期處于抑制狀態，避免對人體健康造成進一步傷害。

四、抗病毒藥物現狀

抗病毒感染的途徑很多，如直接抑制或殺滅病毒、干擾病毒吸附、阻止病毒穿入細胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒釋放或增強宿主抗病毒能力等?？共《舅幬锏淖饔弥饕峭ㄟ^影響病毒復制周期的某個環節而實現的。

根據抗病毒藥物的作用機制，可將目前的抗病毒藥物分為以下幾類：

（一）穿入和脫殼抑制劑

此類藥物主要有金剛烷胺、金剛乙胺、恩夫韋地、馬拉韋羅等。

（二）DNA多聚酶抑制劑

此類藥物主要有阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸鈉等。

（三）逆轉錄酶抑制劑

1、核苷類

此類藥物主要有拉米夫定、齊多夫定、恩曲他濱、替諾福韋、阿德福韋酯等。

2、非核苷類

此類藥物主要有依法韋侖、奈韋拉平等。

（四）蛋白質抑制劑

此類藥物主要有沙奎那韋等。

（五）神經氨酸酶抑制劑

此類藥物主要有奧司他韋、扎那米韋等。

（六）廣譜抗病毒藥

此類藥物主要有利巴韋林、干擾素等。

然而，隨著病毒變異的加快、耐藥性毒株的不斷涌現、抗病毒藥物研發的嚴重滯后，人類面臨著無抗病毒藥物可用的巨大挑戰，亟需新的研發策略和技術來解決快速變異的病毒和耐藥性問題。PROTAC就是一種在克服藥物耐藥性方面具有顯著優勢的抗病毒藥物研發新策略和新技術，將在抗病毒藥物研發領域發揮重要作用。

五、蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術

PROTAC的概念最早在2001年由Craig Crewg教授及合作者提出。它能利用生物體內天然存在的蛋白清理系統，降低蛋白水平而非抑制其功能從而達到治療疾病的目的。PROTAC分子是一種異雙功能分子，由三部分組成：目標蛋白（POI）配體、E3泛素連接酶（E3）配體及二者中間的連接鏈。PROTAC技術通過催化循環機制，可不斷誘導泛素化循環直至靶標蛋白被徹底降解，且常以非選擇性的方式對細胞或組織發揮降解蛋白質的功能。

（一）PROTACs技術的機制和特點

PROTAC分子的一端是和目標蛋白結合的小分子配體，負責對目標蛋白的識別；另一端是和E3連接酶結合的小分子配體，負責結合特定的E3連接酶；通過PROTAC分子促進E3連接酶和目標蛋白形成復合物，為泛素轉移至目標蛋白建立了合適的空間環境，使目標蛋白和活化的泛素處于接近的合適空間位置，催化了泛素轉移反應速率，實現了目標蛋白的泛素化。

PROTAC技術的作用機制使得其具備較佳的通用性、較強的蛋白降解活性和較好的目標蛋白選擇性。較好的通用性是指該技術能夠充分利用體內泛素化系統對各種不同目標蛋白實現泛素化調節。人體內舎有600多種不間的泛素E3連接酶參與催化底物泛素化過程，其為PROTAC分子的設計和發現提供了廣的空間，能夠充分適配不同底物蛋白的需要。已有研究已經證實PROTAC技術能實現對多種不同蛋白的泛素化降解。較強的蛋白降解活性是指PROAC通過催化作用促進目標蛋白泛素化，少量的PROTAC分子就能夠實現對目標蛋白的循環降解，實現對目標蛋白的高效抑制。

較好的目標蛋白選擇性是指PROTAC分子能夠充分利用泛素化系統實現對目標蛋白的選擇性。其選擇性機制主要包含以下方面：目標蛋白配體對目標蛋白的選擇性，即泛素化的前提是目標蛋白與PROTAC結合；E3連接酶催化作用選擇性，即E3連接酶處在合適的催化活性狀態；E3連接酶和目標蛋白適配性，即目標蛋白和E3連接酶必須相匹配，能夠通過PROTAC分子介導使目標蛋白的合適賴氨酸殘基靠近E3連接酶的催化活性位點。上述的選擇性機制保證PROTAC分子對目標蛋白有較好的選擇性?，F有研究表明，即使非選擇性的目標蛋白配體也能通過PROTAC技術提升對誘導蛋白降解的選擇性。PROTAC技術的上述特點使得其成為誘導蛋白降解領域最具潛力的新技術。

（二）PROTAC技術現存的主要問題

PROTAC分子雖然克服了傳統小分子抑制劑占據驅動的局限性，其事件驅動的機制特性使它能夠持續參與降解循環，具備較強的蛋白降解活性，只需催化劑量的PROTAC分子就能夠快速且持續的降解靶蛋白。但這種催化降解的特性也是目前限制PROTAC技術發展的關鍵問題之一，即降解過程的不可調控性。PROTAC分子事件驅動的特點導致降解過程一旦發生就無法停止，并且PROTACs分子可循環參與靶蛋白的泛素化過程，對下游蛋白產生持久的抑制效果，即使是正常細胞或組織內存在少量的PROTAC分子也會產生較強的蛋白降解效應，這可能會導致功能性靶蛋白的長時間的過度降解，帶來潛在的安全風險。

因此，為了克服PROTAC分子潛在的安全風險，就必須使PROTAC的蛋白降解作用可控，提高PROTAC的組織靶向性和蛋白降解可控性。

（三）可控PROTAC技術進展情況

近年來，為了實現PROTAC誘導的蛋自降解過精的可控性，研究人員提出了“可控PROTACR”的概戀，即在PROTAC分子中引入特定的刺激響應觸發元件?？煽氐鞍捉到獍邢蚯逗象w開發策略主要是采用不同的刺激響應片段封閉PROTAC分子中關鍵性的結合位點，使分子失去降解活性；在特定的響應條作下PROTAC被活化，產生后續的蛋白質降解效應。根據刺激響應片段類型的不間，將可控PROTAC分為光籠型PROTAC、光開關型PROTAC、終止型PROTAC、酶催化響應型PROTAC、GSH選擇性響應PROTAC、放射線響應型PROTAC等。

1、光籠型PROTAC

光可去除保護基團（PPG）是一類光敏基團，在一定的光照條件下可發生不可逆光裂解反應從分子上脫除。光籠型蛋白水解靶向嵌合體（pc-PROTAC）是指在活性PROTAC分子中的E3連接酶配體、靶蛋白配體或連接子三部分中引入光可去除保護基團，光可去除保護基團通過掩蓋具有生物活性的藥效團，阻礙PROTAC分子與靶標的相互作用，阻斷PROTAC分子的靶向降解作用活性。pc-PROTAC光照前為惰性分子，光照后阻斷基團從pc-PROTAC中去除，可以快速釋放有活性的PROTAC，并使靶蛋白降解，利用光照激活提高了PROTAC的時空分辨率。常見的光可去除保護基團有DMNB1、DMNB2、NPOM、DEACM等。

2、光開關型PROTAC

光開關配體是一類在光照條件下能夠可逆改變構象的化學基團。在PROTAC的連接臂部分引入光開關配體，使其可在特定的光照條件下實現構象轉換，并且化合物的兩種構象能影響蛋白泛素化復合物的形成，以實現蛋白降解的“開”與“關”，該類分子也被稱為光開關型PROTAC。偶氮苯基團是一類雙波長調節的可控光開關配體，在不同的波長照射下可實現順式和反式構象的轉化，具有結構簡單、化學穩定性好、可逆性好以及易于制備等優勢，因此近年來廣泛應用于光可逆型PROTAC的開發。在PROTAC分子設計中，在連接臂部分引入偶氮苯基團，可實現光切換調節PROTAC分子的降解活性以及預測PROTAC分子構象變化與降解活性變化的相關性。

3、終止型PROTAC

作為事件驅動型分子，PROTAC在該過程中并未被消耗，而是能夠催化性地誘導靶蛋白降解。瞄準蛋白降解終止的難點問題，最近研究者提出了連接﹣終止策略實現對蛋白降解的可靠終止。該策略由四嗪標記的PROTAC分子（Tz-PROTAC）和PAMAM-G5-TCO組成。其中，PAMAM-G5-TCO以商品化的樹枝狀大分子PAMAM作為載體，并用功能性的反式環辛烯（TCO）分子進行修飾。含有四嗪的Tz-PROTAC和含反式環辛烯的PAMAM-G5-TCO可通過生物相容性好、效率高的逆電子需求狄爾斯﹣阿爾德反應（IEDDA）實現快速的連接，以吸收游離的Tz-PROTAC，從而實現靶向蛋白降解的終止調控。

修飾后的PAMAM-G5-TCO呈球狀結構，具有一定的剛性和良好的生物相容性。樹枝狀分子的巨大表面和IEDDA的高反應性使得修飾后的PAMAM分子能夠快速結合并清除四嗪片段標記的PROTAC分子。實驗結果顯示，在細胞中修飾后的PAMAM分子能夠透過細胞膜，快速清除細胞內外游離的PROTAC分子。在PAMAM的作用下，靶蛋白的降解過程被有效終止，已下調的靶蛋白逐步恢復到正常水平。

4、酶催化響應型PROTAC

與正常細胞和組織相比，腫瘤細胞和組織具有快速增殖、代謝、遷移和轉移的特點，通常表現出更高的還原水平、更高的缺氧狀態和部分功能性酶過表達等特異性腫瘤微環境。研究者針對腫瘤微環境的特點設計了一系列酶催化響應型PROTAC，以提高蛋白降解的細胞和組織選擇性，有利于實現腫瘤的精準治療。

5、GSR選擇性響應型PROTAC

氧化還原因子如谷胱甘肽（GSH）的上調，腫瘤細胞表現出高還原活性。腫瘤細胞中的GSH濃度約為10mmol/L，為正常細胞的兩倍。因此利用二硫鍵作為GSH的底物來構建GSH響應型PROTAC是一個有前景的策略。

綜上，光響應型PROTAC技術的設計具有良好的時空分辨率以及高效的釋放率，但受限于光照的組織穿透能力不足與光毒性，如何實現該技術的體內應用具有較大挑戰。終止型PROTAC技術為有效停止蛋白降解提供了一種可靠的途徑，如何將終止型PROTAC技術整合到蛋白降解藥物的開發中需要進一步的研究。

酶催化以及微環境響應型PROTAC的設計主要利用了癌細胞微環境與正常細胞的生理差異，一定程度上實現了腫瘤細胞靶標的蛋白降解；放射線響應型PROTAC的設計能夠與放射線治療協同抑制癌細胞的生長，這些策略改造后的PROTAC分子的分子量增加且結構進一步復雜化，通常存在低細胞滲透性和口服生物利用度低的問題，如何進一步優化、保證這類PROTAC分子的類藥理化性質是該研發方向要解決的主要問題。

可控性PROTAC分子雖然在一定程度上增強了組織靶向性，實現功能性靶蛋白的可控降解，但是目前該類分子的研究還主要處于細胞水平，應用于組織機體時的可控性尚需進一步驗證?？煽匦訮ROTAC分子的設計進一步增加了藥物分子的質量，是否會進一步影響其吸收分布還需要進一步驗證。相信隨著該研究領域技術的不斷突破，將會有更多的安全有效的PROTAC技術被開發出來。

六、蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術在抗病毒藥物研發中的應用

（一）降低HBV X蛋白含量

2014年，Montrose等報道了一項關子PROTAC技術在降低HBV X蛋白含量方面的研究，其中，新型細胞滲透性PROTAC效果顯著。此化合物包括X蛋白N端的寡聚化結構域、X蛋白C端的不穩定結構域以及融合聚精氨酸細胞穿透肽（CPP）三部分。寡聚化結構域能夠拮抗X蛋白的促凋亡功能，CPP提高PROTAC的細胞滲透性，不穩定結構域使X蛋白成為蛋白降體降解的目標。研究顯示，該化合物在HepG2肝癌細胞中可降解表達全長和C端截斷兩種形式的X蛋白。然而，這種基于肽的PROTAC在抑制HBV復制和治療慢性肝炎方面仍需進一步研究。

（二）靶向丙肝病毒

Telaprevir是首個直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶的可逆共價抑制劑，然而，它與靶標親和力低，且易產生耐藥性。為解決上述缺陷，2019年，de Wispelaere等根據telaprevir與HCV NS3/A蛋白酶的晶體結構（PDB code: 3SV6），選擇在telaprevir溶劑開口區的吡嗪環上連接CRBN配體，進而設計出了靶向降解病毒蛋白的PROTAC。該研究驗證了PROTAC是抗病毒藥物研發的一種有效策略。

（三）抗流感病毒

2022年，Li等以靶向血凝素（HA）的齊嫩果酸（OA）為POI配體，選擇CRBN和VHL兩種E3連接酶進而設計出了兩類新型五環三萜類PROTAC分子，實現了此技術在抗流感病毒領域的首次應用。

2022年，Xu等基于現有抗流感病毒上市藥物神經氨酸酶（NA）抑制劑奧司他韋（OSV）設計出了PROTAC化合物，證實了PROTAC策略有望解決抗病毒藥物的耐藥性問題。

2022年，Zhao等報道了一種名為APL-16-5的抗甲型流感病毒（IAV）微生物代謝物。機制實驗顯示，該化合物與E3泛素連接酶TRIM25和LAV聚合酶PA亞基結合，從而導致PA蛋白的泛素化，最終在蛋白酶體中降解。因此，該化合物可以通過蛋白酶體依賴性的方式誘導流感病毒PA降解。

周期蛋自依賴性激酶（CDK）抑制剤SNSO32具有顯著的抗人巨細胞病毒（HCMV）活性。2021年，Hahn等以該化合物為先導化合物設計了一種抗HCMV的PROTAC分子，在低細胞毒性條件下濃度依賴性降解CDK，并顯示出一定的廣譜抗病毒活性。

3CLpro是冠狀病毒中一種重要的非結構蛋白，在子代病毒的復制和轉錄中發揮重要作用。2022年，研究者對3CLpro候選藥物PLC-01運用蛋白降解的新機制設計出了兩類PROTAC分子，這是在冠狀病毒領域的首次報道。熒光共振實驗和蛋白質印跡實驗顯示，部分PROTAC分子對3CLpro既有抑制活性，又有良好的降解活性。

 

文獻資料

1、牟伊等，可控性蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）j技術研究進展，藥學學報，2023，58（8）：2193～2202

2、周洋等，基于多特異性結合策略的抗病毒藥物研究進展，藥學學報，2023，58（8）：2203～2217

3、舒黃亮，靶向分子伴侶系統的小分子設計策略：回顧與展望，2023，58（8）：2035～2046

4、郭穎等，提高小分子藥物的活性和選擇性，藥學學報，2023，58（8）：2016～2034

 

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